Multimodal investigation of dopaminergic modulation and its effect on memory consolidation in healthy ageing

Abstract

Memory shapes our identity, collectively forming the very core of our being. However, its mechanisms are not monolithic; memory is a convoluted construct, influenced by neuromodulatory systems that dynamically encode and consolidate information. Among these, the dopaminergic system plays a pivotal role, particularly in processing salient information, such as rewards and unexpected events. Through a multimodal approach combining high-resolution functional magnetic resonance imaging (fMRI), [18F]fallypride positron emission tomography (PET), and methodological advances in brainstem imaging, the studies summarised in the present thesis provide in-depth examination into how salience influence dopaminergic neuromodulatory system and memory processes in young and older adults, highlighting changes brought about by ageing. In Chapter 1, methodological challenges in imaging brainstem structures, such as the locus coeruleus (LC), substantia nigra (SN), and ventral tegmental area (VTA), were addressed. A novel spatial transformation pipeline was developed to ensure precision in imaging these small yet pivotal neuromodulatory nuclei. This advancement allowed for consistent and precise spatial alignment across datasets, enabling more reliable group-level analyses. The methodological framework established here serves as a foundation for investigating salience-driven neuromodulatory processes in following chapters with heightened spatial precision, ensuring that subsequent analyses of dopaminergic activity are robust and reproducible. In Chapter 2, the effects of reward salience and contextual unexpectedness on memory encoding were examined in young adults. Behavioural findings revealed that contextual unexpectedness significantly enhanced memory performance, accompanied by fMRI activations in the ventral SN, which sends projections to the hippocampus and amygdala, two of the most prominent memory structures 1-3(Haber & Knutson, 2010). In contrast, the influence of reward salience was primarily manifested as decision-making biases, showing increased hit rate and false-alarm rate (FA) alike resulting in no increase in memory discrimability (D’). These results highlight a dissociation between salience types, suggesting that contextual salience is more effective at enhancing memory through dopaminergic pathways, whereas reward salience primarily drives motivational processes. In Chapter 3, the investigation was extended to older adults, focusing on age-related changes in dopaminergic modulation influenced by reward salience. Behavioural results showed that a greater magnitude of reward in high-motivational context did not enhance long-term memory, while modest reward presented in low-motivational context appears to impair memory for reward-associated scenes initially, but the level of performance for both reward-associated and neutral scenes converges to the same level after a 24-hour delay. FA for reward-associated scenes were significantly higher, reflecting a gist-based memory bias. fMRI analyses revealed heightened hippocampal and amygdala activity in high-reward contexts, with a significant co-activation of the LC showing generalized arousal response to relatively non-salient stimuli and the VTA exhibiting context-dependent non-linear responses to reward magnitude. PET imaging demonstrated that a smaller magnitude of hippocampal ΔBP (change in binding potential) reductions supported better long-term memory for all types of scenes in high reward contexts, whereas greater reductions were associated with better long-term memory in low reward contexts. Elevated dopaminergic activity in the amygdala and VTA correlated with increased FA, highlighting a trade-off between arousal and memory specificity in ageing. Furthermore, positive relationship between task-associated haemodynamic activity and estimated endogenous dopamine activity in the VTA was observed, indicating that higher neural activation in response to reward feedback is associated with increased dopaminergic signaling, reflecting the VTA’s central role in reward processing and dopamine release, as well as the significance of considering interindividual variability in ageing population. These findings illustrate the delicate and heterogeneus dynamic across individuals between age related declines in dopaminergic neuromodulation and salience-driven memory processes, highlighting the potential compensatory strategies employed by the ageing brain. Collectively, with an improved methodological rigour focusing on the midbrain/brainstem neuromodulatory system, this thesis contributes to understanding of how the dopaminergic system mediates salience-driven memory processes across the lifespan, offering a rare fine grained evidence that brings light to (1) the cross-sectional profile of heterogeneousness of ageing trajectories in dopaminergic system, (2) how this interindividual differences influence mechanisms underlying memory, and (3) how this influence manifests in memory. This work underscores the necessity for personalised interventions to mitigate memory impairments and fosters the development of biomarkers for early detection of neurodegenerative diseases. Future research with additional in-depth analyses should explore how individual variability in dopaminergic function interacts with other neuromodulatory systems to shape memory processes, paving the way for comprehensive models of cognitive ageing.

Das Gedächtnis prägt unsere Identität und bildet kollektiv den Kern unseres Seins. Seine Mechanismen sind jedoch nicht monolithisch; das Gedächtnis ist ein komplexes Konstrukt, beeinflusst von neuromodulatorischen Systemen, die Informationen dynamisch kodieren und konsolidieren. Unter diesen spielt das dopaminerge System eine entscheidende Rolle, insbesondere bei der Verarbeitung von salienten Informationen wie Belohnungen und unerwarteten Ereignissen. Durch einen multimodalen Ansatz, der hochauflösende fMRT, [18F]fallypride Positronenemissionstomographie (PET) und methodische Fortschritte in der Hirnstamm-Bildgebung kombiniert, bieten die in dieser Dissertation zusammengefassten Studien eine eingehende Untersuchung, wie Salienz das dopaminerge neuromodulatorische System und Gedächtnisprozesse bei jungen und älteren Erwachsenen beeinflusst und beleuchten Veränderungen, die durch das Altern hervorgerufen werden. In Kapitel 1 wurden methodologische Herausforderungen bei der Bildgebung von Hirnstammstrukturen wie dem Locus coeruleus (LC), der Substantia nigra (SN) und dem ventralen tegmentalen Areal (VTA) adressiert. Eine neuartige räumliche Transformationspipeline wurde entwickelt, um Präzision bei der Bildgebung dieser kleinen, aber entscheidenden neuromodulatorischen Kerne zu gewährleisten. Dieser Fortschritt ermöglichte eine konsistente und präzise räumliche Ausrichtung über Datensätze hinweg und damit verlässlichere Gruppenanalysen. Der hier etablierte methodologische Rahmen dient als Grundlage für die Untersuchung von salienzgesteuerten neuromodulatorischen Prozessen in den folgenden Kapiteln mit erhöhter räumlicher Präzision und stellt sicher, dass nachfolgende Analysen der dopaminergen Aktivität robust und reproduzierbar sind. In Kapitel 2 wurden die Auswirkungen von Belohnungssalienz und kontextueller Unerwartetheit auf die Gedächtniskodierung bei jungen Erwachsenen untersucht. Verhaltensbefunde zeigten, dass kontextuelle Unerwartetheit die Gedächtnisleistung signifikant verbesserte, begleitet von fMRT-Aktivierungen in der ventralen SN, die Projektionen zum Hippocampus und zur Amygdala sendet, zwei der prominentesten Gedächtnisstrukturen (Haber & Knutson, 2010). Im Gegensatz dazu manifestierte sich der Einfluss der Belohnungssalienz hauptsächlich als Entscheidungsfindungsbias, wobei sowohl die Treffer- als auch die Falschalarmrate erhöht waren, was zu keiner Verbesserung der Gedächtnisdiskriminierbarkeit (D’) führte. Diese Ergebnisse heben eine Dissoziation zwischen Salienztypen hervor und deuten darauf hin, dass kontextuelle Salienz effektiver ist, um das Gedächtnis durch dopaminerge Wege zu verbessern, während Belohnungssalienz primär motivationale Prozesse antreibt. In Kapitel 3 wurde die Untersuchung auf ältere Erwachsene ausgeweitet, mit Fokus auf altersbedingte Veränderungen in der dopaminergen Modulation beeinflusst durch Belohnungssalienz. Verhaltensresultate zeigten, dass eine größere Belohnungshöhe in einem hochmotivationalen Kontext das Langzeitgedächtnis nicht verbesserte, während moderate Belohnungen in einem niedrigmotivationalen Kontext das Gedächtnis für belohnungsassoziierte Szenen initial zu beeinträchtigen schienen. Nach 24 Stunden glich sich das Leistungsniveau für sowohl belohnungsassoziierte als auch neutrale Szenen jedoch an. Die Falschalarmrate für belohnungsassoziierte Szenen war signifikant höher, was auf einen gist-basierten Gedächtnisbias hindeutet. fMRT-Analysen zeigten erhöhte Aktivität im Hippocampus und in der Amygdala in hochbelohnten Kontexten, mit einer signifikanten Ko-Aktivierung des LC, der eine generalisierte Erregungsreaktion auf relativ unsaliente Stimuli zeigte, und der VTA, die kontextabhängige nichtlineare Reaktionen auf die Belohnungshöhe aufwies. PET-Bildgebung zeigte, dass kleinere hippocampale ΔBP-Reduktionen ein besseres Langzeitgedächtnis für alle Szenentypen in hochbelohnten Kontexten unterstützten, während größere Reduktionen mit besserem Langzeitgedächtnis in niedrigbelohnten Kontexten assoziiert waren. Erhöhte dopaminerge Aktivität in der Amygdala und VTA korrelierte mit erhöhten Falschalarmraten, was auf einen Trade-off zwischen Erregung und Gedächtnisspezifität im Alter hinweist. Darüber hinaus wurde eine positive Beziehung zwischen aufgabenspezifischer hämodynamischer Aktivität und geschätzter endogener Dopaminaktivität in der VTA beobachtet, was darauf hindeutet, dass höhere neuronale Aktivierung als Reaktion auf Belohnungsfeedback mit erhöhter dopaminerger Signalübertragung verbunden ist. Dies spiegelt die zentrale Rolle der VTA in der Belohnungsverarbeitung und Dopaminfreisetzung wider und unterstreicht die Bedeutung der Berücksichtigung interindividueller Variabilität in der alternden Bevölkerung. Diese Befunde veranschaulichen die feine und heterogene Dynamik zwischen altersbedingten Rückgängen in der dopaminergen Neuromodulation und salienzgesteuerten Gedächtnisprozessen und heben die potenziellen Kompensationsstrategien hervor, die das alternde Gehirn einsetzt. Insgesamt trägt diese Dissertation mit verbesserter methodischer Strenge, die sich auf das Mittelhirn/Hirnstamm-Neuromodulationssystem konzentriert, zum Verständnis bei, wie das dopaminerge System salienzgesteuerte Gedächtnisprozesse über die Lebensspanne vermittelt. Sie bietet seltene, feinkörnige Evidenz, die Licht auf (1) das querschnittliche Profil der Heterogenität von Alterungstrajektorien im dopaminergen System wirft, (2) wie diese interindividuellen Unterschiede die zugrunde liegenden Mechanismen des Gedächtnisses beeinflussen und (3) wie sich dieser Einfluss im Gedächtnis manifestiert. Diese Arbeit unterstreicht die Notwendigkeit personalisierter Interventionen zur Minderung von Gedächtnisbeeinträchtigungen und fördert die Entwicklung von Biomarkern für die Früherkennung neurodegenerativer Erkrankungen. Zukünftige Forschungen mit zusätzlichen tiefgehenden Analysen sollten untersuchen, wie individuelle Variabilität in der dopaminergen Funktion mit anderen neuromodulatorischen Systemen interagiert, um Gedächtnisprozesse zu formen und den Weg für umfassende Modelle des kognitiven Alterns zu ebnen.