Die Bedeutung von CTLA-4 für IL-17-bildende CD8+ T-Zellen

Abstract

CTLA-4 spielt als immunmodulatorischer Korezeptor von T-Zellen eine zentrale Rolle in der Therapie maligner und autoimmuner Erkrankungen. Es ist bekannt, dass CTLA-4 neben der T-Zell-Aktivierung auch selektiv die Differenzierung von CD8+ Tc1-Zellen kontrolliert, indem zentrale Tc1-Faktoren wie Eomes, IFN-γ und Granzyme B inhibiert und die Zytotoxizität vermindert werden. Die Bedeutung von CTLA-4 für CD8+ Tc17-Zellen war bisher unbekannt. Zusammengefasst konnte in der vorliegenden Arbeit erstmalig gezeigt werden, dass CTLA-4-vermittelte Signale die Tc17-Differenzierung zellintrinsisch unterstützten und so eine erhöhte Tc17-Qualität vermittelten. Dieser Effekt war von einer erhöhten Expression des zentralen Tc17-Transkriptionsfaktors RORγt sowie weiterer Tc17-fördernder Faktoren begleitet und mit einer erhöhten Stabilität des Tc17-Phänotyps sowohl in-vitro als auch in- vivo assoziiert. CTLA-4-defiziente Tc17-Zellen zeigten im Vergleich zu CTLA-4+/+ Tc17-Zellen eine erniedrigte Expression von Tc17-Transkriptionsfaktoren, eine gesteigerte Plastizität und folglich eine erhöhte Zytotoxizität in-vivo und in-vitro. In einem Listeria monocytogenes-Infektionsmodell zeigten CTLA-4-/- Tc17-Zellen eine verstärkte Konversion in einen Tc1-ähnlichen Phänotyp mit hoher LM- Immunität, die mit Tc1-Zellen vergleichbar und mit erhöhten Anzahlen an polyfunktionalen IFN- γ+/TNF-α+ CD8+ T-Zellen assoziiert war. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse erweitern das Wissen über die Bedeutung CTLA-4s für die T-Zell-Differenzierung. Sie könnten bei der iatrogenen Beeinflussung CTLA-4s im Rahmen der Therapie maligner Erkrankungen (z.B. durch anti-CTLA-4) helfen, das Verständnis zugrundeliegender Wirkmechanismen und Therapieerfolge zu steigern.